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1. 개요
매년 수백만 명의 생명을 앗아가는 암(癌)은 인류의 보건을 위협하는 가장 큰 요인이다. 2018 노벨생리학상 수상자들은 인체의 면역계가 본래 보유한 종양공격 능력(ability of our immune system >to attack tumor cell)을 자극함으로써, 완전히 새로운 암치료 원칙을 확립했다.
제임스 P. 앨리슨은 면역계에 브레이크를 거는 기지(旣知)의 단백질을 연구했다. 먼저, 브레이크라는 족쇄를 풀 경우 면역계가 활발하게 종양을 공격할 수 있음을 깨달았다. 그런 다음, 이러한 개념을 완전히 새로운 암치료 방법으로 발전시켰다.
한편 혼조 타스쿠는 면역세포에서 미지(未知)의 단백질을 발견한 후 그 기능을 면밀히 조사했다. 그리하여 "그 단백질 역시 브레이크로 작용하지만, 앨리슨이 연구한 단백질과 작용 메커니즘이 다>르다"는 사실을 발견했다. 그의 발견에 기반한 치료법은 암과 싸우는 데 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다.
앨리슨과 혼조는 '면역계에 걸린 브레이크'를 푸는 상이한 전략을 암 치료에 사용하는 방법을 각각 증명했다. 두 수상자의 중대한 발견은 암 치료법의 새로운 경지를 개척한 것으로 평가받아 마땅>하다.
제임스 P. 앨리슨은 면역계에 브레이크를 거는 기지(旣知)의 단백질을 연구했다. 먼저, 브레이크라는 족쇄를 풀 경우 면역계가 활발하게 종양을 공격할 수 있음을 깨달았다. 그런 다음, 이러한 개념을 완전히 새로운 암치료 방법으로 발전시켰다.
한편 혼조 타스쿠는 면역세포에서 미지(未知)의 단백질을 발견한 후 그 기능을 면밀히 조사했다. 그리하여 "그 단백질 역시 브레이크로 작용하지만, 앨리슨이 연구한 단백질과 작용 메커니즘이 다>르다"는 사실을 발견했다. 그의 발견에 기반한 치료법은 암과 싸우는 데 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다.
앨리슨과 혼조는 '면역계에 걸린 브레이크'를 푸는 상이한 전략을 암 치료에 사용하는 방법을 각각 증명했다. 두 수상자의 중대한 발견은 암 치료법의 새로운 경지를 개척한 것으로 평가받아 마땅>하다.
보통 암세포를 인식하지 못하는 면역 세포를 활성화 시켜 암세포를 공격하는 방식
면역계를 암과의 싸움에 동원하기 위해, 지난 100여 년 동안 수많은 과학자들이 노력해 왔다. 그러나 두 명의 수상자들이 중대한 발견을 할 때까지, 동물실험에서 임상연구로의 도약은 지지부진했었다. 면역관문억제요법은 오늘날 암 치료에 혁명을 가져 왔으며, '암을 관리하는 방법'에 대한 의료계의 시각을 근본적으로 바꿔 놓았다.
2. 상세
면역관문 수용체는 인체에서 면역기능을 활성화 또는 비활성화시키는 일종의 스위치 역할을 한다. 예컨대 면역력이 떨어졌을 때는 작동시간을 늘려 방어기능을 최고로 올리는가 하면 지나친 면역 활성으로 정상 세포가 손상됐을 때는 작동시간을 줄이는 식이다.2018년 노벨 생리의학상 수상자로 1일 선정된 미국 텍사스 MD앤더슨 암센터의 제임스 앨리슨 교수와 일본 교토대 혼조 다스쿠 명예교수의 가장 큰 업적은 인체 면역 메커니즘에서 중요한 역할을 하는 '면역관문 수용체'(immune checkpoint receptor)를 발견하고 그 기능을 규명한 것이다.
이 가운데 제임스 앨리슨 교수는 면역체계를 관장하는 T-세포에 브레이크 기능을 하는 단백질(CTLA-4)을 규명하고, 이 브레이크를 풀어 면역세포가 종양을 공격하게끔 하는 항체를 개발했다.
혼조 다스쿠 교수는 T-세포 표면에 발현되는 또 다른 단백질인 PD-1을 발견했다. 그는 PD-1이 CTLA-4처럼 면역세포에 대한 브레이크 기능을 하지만, 다른 메커니즘으로 작동한다는 사실을 입증했다. 그는 이후 PD-1 단백질을 억제하는 방식을 암 환자 치료에 접목해 치료 효과를 확인하는 성과를 거뒀다.
그들의 이런 연구는 두 단백질을 각기 조절해 면역세포를 활성화함으로써 암세포를 공격하는 면역관문억제제(면역항암제) 개발로 이어졌다. 기존의 항암제가 암세포나 암 유전자를 직접 공격하는 방식이었다면 면역 항암제는 환자의 면역세포를 활성화해 암을 치료하는 개념이다.
2009년 첫 임상시험 이후 수천 건의 시험을 통해 3세대 항암제로 실용화가 이루어졌으며, 2015년 피부암 흑색종이 뇌까지 전이되어 4기 뇌종양 판정을 받아 수술이 성공해도 잘해야 몇 주밖에 살지 못할 것이란 진단까지 받은 고령의 지미 카터 전 미국 대통령(당시 90세)이 이 기술을 활용한 항암제를 투여받고 완치되어 현재까지 생존하고 있어 크게 주목 받았다.
인체의 면역계를 암 치료에 동원할 수 있을까?
암의 종류는 여러 가지지만, 공통점이 하나 있다. 그 내용인즉, 비정상적인 세포들이 걷잡을 수 없이 증식하여 건강한 기관과 조직으로 마구 퍼져나간다는 것이다. 암을 치료하는 접근방법에도 수술, 방사선치료 등 여러 가지가 있으며, 그중 일부는 이미 노벨상을 받았다. 예컨대 전립선암의 호르몬요법(허긴스, 1966년), 화학요법(엘리엇 & 히친스, 1988년), 백혈병의 골수이식요법(토머스, 1990년)이 그러했다. 그러나 진행성 암은 치료하기가 매우 어려워, 새로운 치료전략이 절실히 요구되고 있는 실정이다.
19세기 말과 20세기 초에 걸쳐 '면역계 활성화가 종양공격의 전략이 될 수 있다'는 개념이 등장했다. 그리하여 세균감염을 통해 환자의 면역계를 활성화시키려는 시도가 행해졌다. 그런 노력들의 효과는 미미했지만, 오늘날에는 변형된 전략이 방광암 치료에 사용되고 있다. 좀 더 많은 지식이 필요하다는 공감대가 형성됨에 따라, 많은 과학자들은 강도 높은 기초연구를 통해 면역계를 조절하는 기본적 메커니즘을 알아내고, 면역계가 암세포를 인식하는 과정을 규명했다. 하지만 괄목할 만한 과학적 진보에도 불구하고, 암에 대항하는 일반적 전략을 개발하기는 매우 어려웠다.
면역계의 악셀레이터와 브레이크
면역계의 기본적인 속성은 자기(self)와 비자기(non-self)를 구별한 다음, 침입한 세균, 바이러스, 기타 위험요소들을 공격하여 제거하는 것이다. 이러한 방어망의 핵심은, 백혈구의 일종인 T 세포(T cell)다. T 세포는 수용체(receptor)라는 단백질을 갖고 있는데, 수용체는 비자기로 인식된 구조에 결합함으로써 면역계로 하여금 방어활동에 나서게 한다.
그러나 완전한 면역반응이 일어나려면 수용체만으로는 부족하며, T 세포의 악셀레이터로 작용하는 추가적인 단백질이 필요하다(☞ 첨부그림 참조). 많은 과학자들이 이처럼 중요한 기초연구에 공헌했는데, 그들은 면역세포에 브레이크를 걺으로써 면역활성화를 억제하는 단백질도 발견했다. 결론적으로, 면역계를 제대로 조절하려면 악셀레이터와 브레이크의 미묘한 균형이 필요한 것으로 밝혀졌다. 다시 말해서 외래미생물을 충분히 공격하는 것도 좋지만, 면역계의 과도한 활성화를 삼감으로써 (건강한 세포와 조직을 파괴하는) 자가면역반응을 방지해야 한다.
면역요법의 새로운 원리
1990년대에 미국 UC 버클리의 제임스 P. 앨리슨은 T 세포의 CTLA-4라는 단백질을 연구했다. 그는 CTLA-4가 T 세포에 브레이크 거는 것을 관찰한 여러 명의 과학자들 중 한 명이었다. 다른 연구팀은 그 메커니즘을 자가면역질환 치료의 표적으로 이용했다. 그러나 앨리스는 전혀 다른 아이디어를 생각해 냈다. 그는 이미 CTLA-4에 결합하는 항체를 개발하여, 그 기능을 차단할 수 있었다. 그는 한걸음 더 나아가, 'CTLA-4를 차단할 경우, T 세포의 브레이크를 풀어 암세포를 공격하도록 자극할 수 있는지'를 연구하기 시작했다(☞ 첨부그림 참조).
앨리슨이 이끄는 연구진은 1994년 말 1차 실험을 실시했고, 괄목할 만한 성과에 고무되어 크리스마스 휴가를 반납하고 실험을 반복했다. 결과는 놀라웠다. 그들은 브레이크를 푸는 항체를 이용하여 항종양활성을 촉진함으로써, 암에 걸린 생쥐를 치료할 수 있었다. 제약사들이 별로 관심을 기울이지 않는 상황에서도 연구에 열중하여, 앨리슨은 인간의 암을 치료하는 전략을 개발하기에 이르렀다. 뒤이어 다른 연구팀들도 유망한 결과를 얻었고, 2010년의 중요한 임상시험에서 진행성 흑색종 환자들이 큰 효과를 보았다. 많은 환자들은 잔존하는 암의 징후가 사라졌는데, 그런 현저한 결과는 사상 유례가 없는 것이었다.