1. 들어가기에 앞서
많은 사람들에게 의약품 하면 흔히 떠오르는 이미지는 가루약, 알약, 캡슐알약, 연고등이 있다. 나열된 의약품들은 주로 합성 의약품들이 가공된 제제이다. 나무위키의 수많은 제약, 약 문서에서는 합성의약품과 바이오의약품을 제대로 분류하지 못하고 혼용하고 있다. 그 결과 대중에게 혼동을 줄 수 있다고 판단되어 제약산업의 분류, 의약품의 분류를 먼저 설명 한 뒤 바이오의약품에 대해 설명하고자 한다. 아래에 분류 체계를 서술하였으며, 합성의약품과 바이오의약품은 의약품이라는것에서는 동일하지만 소재(제조 방식)의 차이로 인해 특성에서 매우 큰 차이들이 존재한다.- 제약산업
- 의약품
- 합성의약품 (Chemical Compounds, Small Molecule Drugs): 생물 유래 없는 화학적 공정만으로 제조되는 의약품이다.
- 합성신약
- 개량신약
- 제네릭: 합성의약품의 복제약을 지칭한다.
- 바이오의약품 (Biologics, Biologic Medicines, Biologic Drugs) Biologic Medicine 용어
- 바이오신약
- 바이오베터
- 바이오시밀러: 바이오의약품의 복제약을 지칭한다.
- 의료기기
- 진단시장
2. 개요
사람이나 다른 생물체에서 유래된 것을 원료로 삼아 제조한 의약품을 가리키며 화학적으로 합성된 것이 아닌 의약품이다. 인류는 합성의약품(Chemical Compounds)을 사용해 왔으나 합성 의약품은 궁극적으로 외부 물질이므로 물질 대사에 인한 분해, 면역 반응, 내성의 문제가 있었고 그 대안으로 바이오 의약품(Biologic Drugs)이 고안되었다.삼성바이오로직스 Newsroom [1]의약품을 크게 합성의약품과 바이오의약품으로 분류할 수 있었고, 각각의 주력 의약품 종류에 따라 제약회사/ 바이오의약품회사로 나눌 수 있었다. 기술이 점점 발전하면서 요즘 많은 제약/바이오회사들은 합성의약품의 API를 바이오의약품의 항체에 Payload로 Linker를 사용해 결합시킨 ADC (Antibody Drug Conjugate)를 파이프라인으로 보유하고 있다. [2]
많은 제약회사들은 기술력을 보여주고 시장성을 높이기 위해 바이오 의약품 파이프라인을 확보하기도 한다.
3. 역사
특정 물질을 화학적 공정으로 합성할 방법은 없는데, 생물체 A에는 존재하고 그 물질을 생물체 B에 주입한다면 질병을 치료하는데 쓰일 수 있다면, 그 물질을 확보하여 생물체 B를 위한 '약(의약품)' 으로 사용할 수 있을것이다.과거 유전자 재조합, 단백질 발현 기술이 개발되기 전에는 생물체에서 확보한 물질을 많이 사용하였다. 그 예시는 아래와 같다.
- 과거 예시 1: 성장호르몬을 유전자 재조합으로 만들 수 없었을 때는 사람의 뇌하수체[3]에서 분리하여 농축한 성장호르몬을 왜소증 치료에 사용했으며, 그 당시에도 성장호르몬은 바이오 의약품이었다.
- 과거 예시 2: 디프테리아 항체 같은 것은 말에게 디프테리아 독소를 찔러서 항체를 만든 다음 혈장만 따로 뽑아서 찌르기도 했고[4] 혈우병에 쓰이는 Factor VII같은 또한 예전에는 헌혈한 피에서 정제한 제품을 썼다.
합성의약품이 의약품 제조의 시작이었지만 과거 예시로 보듯 의외로 바이오의약품 또한 역사가 오래되었다. 현재는 바이오의약품 제조공정이 발전되어서 단백질을 얻기 위해 동물과 같은 생물체에서 확보하는것은 거의 없고 동물세포, 곤충세포, 대장균과 같은 세포에 얻고자 하는 단백질을 코딩하는 DNA를 형질주입/형질전환하여 단백질을 발현하고 정제하여 제조한다. 근본적으로 살아있는 세포를 이용하므로 생물체를 이용하는 것은 맞다. 그러나 과거와 달리 동물과 같은 생물체를 이용하는것보다는 윤리적으로 더 진보했고, 변수를 조정하기 더 쉬워졌다. [5]
현시대의 바이오의약품은 일반적으로 CHO Cell [6]을 많이 쓴다. 그 이유는 과거부터 써왔고 윤리적으로 문제가 적다. CHO Cell에 외부 DNA를 Stable Transfection하여 세포주를 개발한다. 배양, 정제를 통하여 DS를 만들고 목적하는 DP에 따라 Fill and Finish 를 거쳐 바이오의약품은 시장에 나오게 된다.
4. 특징
바이오의약품의 특징을 설명하기 위해서 합성의약품과 비교하여 서술한다.4.1. 높은 약효
약물이 효능을 보인다는것은 어떤 기능을 하는 물질이 제 기능을 못하게 하거나, 제 기능을 더 하게 하는것이다. 암세포의 경우 혈관신생이 일어나는데 혈관신생을 저해하여 암세포의 생장을 억제시킬 수 있다. 또한, 면역반응을 일으키는 T Cell을 더 자극시키서 면역반응이 활발하게 일어나게 할 수 있다. 일반적으로 약물이 효능을 보이기 위해서는 약물이 어떤 Target 물질에 결합해서 기능을 막거나 더 자극해야 한다. Target 물질과 결합을 하는것이 중요한데 합성의약품은 Small Molecule로 크기가 작아 Target과의 결합력이 크기가 상대적으로 커다란 단백질과 같은 바이오의약품에 비해 결합 부위가 적게 되고 그만큼 결합세기가 떨어지게 된다. 그 결과 약효의 차이가 발생할 수 있다. 그리고 항체와 같은 단백질은 특정 물질에 대해 매우 높은 특이성을 갖고 있다.4.2. 적은 부작용
완전한 외부물질인 합성의약품에 비해 바이오의약품은 생물체 유래 물질이므로 면역반응의 부작용이 적은것으로 알려져 있다. 하지만 결국에 바이오의약품 또한 주입하는 생물체에는 없는 외부물질이므로 면역반응이 있다. 합성의약품에 비해 상대적으로 적을 뿐이고, 면역반응을 해결하는것은 중요한 사항이다.4.3. 높은 개발 난이도
바이오 의약품은 개발에 많은 시간이 투자되며 비용도 만만치 않다. 생물체를 이용해 제조공정을 거치므로 관리해야할 변수가 합성의약품에 비해 더 많다. 현재는 많은 기술이 발전되고 개념이 정립되어 진입장벽이 점점 낮아지고 있다.4.4. 균질성
단순히 화학적으로 합성해서 나오는 게 아니다 보니까 롯트번호에 따라 효능이 달라지는 경우가 생긴다.[7] 물론 없는 효능이 생기거나, 갑자기 부작용이 생기는것은 아니고, 약발이 더 잘 듣는다/안 듣는다 수준의 차이가 있다. 똑같은 단백질이라고 해도 어제 추출한 단백질과 오늘 추출한 단백질은 다를 수밖에 없는 노릇이기 때문에 생기는 문제다. 앞의 문장을 더 자세히 설명하자면, 단백질이라는것은 유전자가 생체내에서 발현되어서 만들어지게 된다. 똑같은 유전자 서열을 갖고 동일한 세포주에서 발현을 시켜도 시간이라는 조건에 따라 다른 단백질이 만들어지는것은 왜일까? 단백질은 매우 크기가 큰 물질로 외부 환경에 영향을 많이 받는다. 단백질이 존재하는 환경의 pH, 이온 전하량등에 구조적으로 미세한 차이가 있을 수 있다. 그리고 ADCC, ADCP, CDC등을 MoA로 갖는 항체의약품은 Glycosylation이 매우 중요한데, 이것은 세포가 배양되는 조건, 세포의 특정 유전자가 영향을 줄 수 있다. 단백질은 유기합성물에 비해 커다란 물질로 구조적으로 차이가 발생할 가능성이 있는 부분들이 매우 많다.4.5. 오염
제조 공정 상, 균, 바이러스, 프리온의 오염이 가능하다. 사람에서 모은 혈액제제 맞고 에이즈 걸린 건 이미 각 나라별로 한 건씩 다 터뜨려버렸고, 확률적으로 숫자를 낮추는 건 가능하지만 0이라고 확신하는 건 거의 불가능하다고 보면 된다. 그래도 최신 공정에서는 적어도 10E-15 정도까지는 오염 가능성[8]을 낮추고 있는 중이다. 바이오 의약품은 단백질이기 때문에 유기합성물과 같이 안정성이 뛰어나지 않고 강염기의 용액을 처리하여 균등을 제거하는것이 불가능하다. [9] 그러므로 제조 공정상에서 무균상태를 유지하고 확보할 수 있도록 설계될 필요가 있다. [10] 앞서 언급된 프리온에 대한 위험성은 세포가 배양할때 사용하는 배지에서 동물유래성 물질을 사용할때 존재한다. 현재는 Animal Free 배지를 많이 사용하고 있다.4.6. 가격
제조 공정에 쓰이는 배지, 바이오 리엑터의 크기, 레진 등 비용이 높은것이 많다보니 약물의 가격이 비싼편이다. 공정 자체가 화학 합성과는 비교가 안 될 정도로 복잡하다보니 원가가 몇십 원도 안 하는 알약에 대비해서 높은 가격을 자랑한다. 그나마 바이오시밀러가 등장하면서 가격이 낮아질 수 있지만, 오리지널 제약사는 보유하고 있는 항체의약품을 개량하여 ADC를 개발하고 있다. 합성의약품과 유사하게 생산량과 수율로 시장성을 확보하고자 한다. 이 포인트에서 셀트리온을 언급할 수 밖에 없다. 셀트리온은 렘시마를 개발하였다. 렘시마는 존슨앤드존슨이 개발한 레미케이드라는 바이오의약품의 바이오시밀러이다. 그런데 여기서 셀트리온은 제제를 주사제에서 피하주사형 제제로 렘시마를 개발하여 렘시마SC를 시장에 내놓았다. 자가면역질환에 효과가 있는 렘시마를 지속해서 주사를 맞는것이 아닌 피하주사형 제제로 개발하여 오리지널의약품에 대해 경쟁할 수 있는 능력을 확보한것이 특징점이다. 참고5. 종류
- 생물학적 제제: 생물체에서 유래된 물질이나 생물체를 이용하여 생성시킨 물질을 함유한 의약품으로써 물리적, 화학적 시험만으로는 그 안전성(Safety)을 평가할 수 없는 제제를 지칭한다. 백신, 혈장분획제제, 혈액제제, 독소, 항독소가 포함된다.
- 유전자 재조합 의약품: 유전자 조작 기술을 이용하여 제조되는 펩타이드 또는 단백질 등을 유효성분으로 하는 의약품
- 바이오시밀러: 이미 제조판매 또는 수입품목 허가를 받은 품목과 품질 및 비임상, 임상적 비교동등성이 입증된 의약품. 합성의약품의 경우 제너릭으로 분류되는 의약품
- 바이오베터: 이미 허가된 바이오의약품에 비해 안전성, 유효성 또는 유용성이 개선되었거나 의약기술에 있어 진보성이 있다고 식약처장이 인정한 의약품. 합성의약품의 경우 개량 신약으로 분류되는 의약품
- 세포배양 의약품: 세포배양기술을 이용하여 제조되는 펩타이드 또는 단백질 등을 유효성분으로 하는 의약품
- 첨단 바이오의약품: 살아있는 세포, 조직 또는 유전자를 원료로 제조한 의약품으로, 첨단재생의료 기술이 제품화된 형태. 세포치료제와 유전자치료제, 조직공학제제, 첨단바이오융복합제제
- 세포 치료제: 살아있는 자가, 동종, 이종 세포를 체외에서 배양, 증식하거나 선별하는 등 물리적, 화학적, 생물학적 방법으로 조작하여 제조하는 의약품
- 유전자 치료제: '유전물질 발현에 영향을 주기 위하여 투여하는 유전물질' 또는 '유전물질이 변형되거나 도입된 세포' 중 어느 하나를 함유한 의약품
- 조직공학제제: 조직의 재생, 복원 또는 대체 등을 목적으로 사람이나 동물의 살아있는 세포나 조직에 공학기술을 적용하여 제조한 의약품
- 첨단바이오융복합제제: 세포치료제, 유전자치료제, 조직공학제제와 「의료기기법」 제2조제1항에 따른 의료기기가 물리적·화학적으로 결합하여 이루어진 의약품
6. 관련 기업
글로벌 빅파마들은 모두 바이오 의약품 회사라고 봐도 무방하다.[1] 바이오 의약품 또한 외부물질이지만 생체 유래 성분이라서 합성의약품에 비해 상대적으로 독성이 낮고 부작용이 적다고 알려져 있다. 그 예로 항체의약품 중 Chimeric Antibody 또한 결국 CDR Region이 Murine에서 유래된것이므로 HAMA와 같은 문제점이 존재한다. 그래서 Humanization(인간화)으로 이를 개선하고 있다. 시장에 있는 항체의약품들이 모두 인간화된 의약품은 아니다. 충분히 Chimeric Antibody로도 좋은 약효가 있는 물질들이 있고 대표적으로 레미케이드 (infliximab)가 있다.[2] 과거 ADC의 개발을 설명할 때 합성의약품을 자전거, 바이오의약품을 비행기, ADC를 로켓에 비유하였다.[3] 사망자의 뇌하수체에서 사용했다. 다만 사망자에서 뽑아내기에 부작용도 존재했으며, 양도 극소량이였다고 한다. #[4] 지금도 제품으로 있다.[5] 동물은 각기 다른 객체이지만 세포를 이용한 단백질 제조는 세포주를 관리하여 동일한 세포(로 바이오의약품이 제조되는것을 EEPC 등으로 증명한다.[6] 참고로 이 세포들은 바이오리엑터라는 큰 탱크안에서 짧게는 일주일 길게는 수십일간 분열하고 성장한다. 즉, 바이오의약품 생산에 쓰이는 세포는 불멸화된 세포이다.[7] 제약회사들은 이 부분에 대해 철저히 관리하고 있다. 해당 부분을 관리할 수 없으면 규제기관의 승인을 받는것은 불가능하다.[8] 아예 오염되었다고 간주하고 이걸 정제한 후 오염물질이 남아있을 가능성이다.[9] 단백질은 강염기 조건에선 분해된다.[10] 또한 경구투여가 아니라 보통 정맥주사를 하기 때문에 기준이 더 엄격하다.