| 진료과 | 소아과, 신경과 |
| 관련증상 | 근긴장 저하, 급성호흡부전 |
1. 개요
Spinal Muscular Atrophy脊髓性 筋萎縮症
태아(fetus) 때부터 운동관련 세포(motor units)에 퇴행성 질환이 발생하기 시작해 신생아(infancy)기에 병이 더욱 진행되어 관련 근육에 위축증(atrophy) 및 신경제거(denervation)가 보여지는 질병. SMN-1 유전자 돌연변이로인해 SMN(survival motor neuron)단백질 생성에 문제가 생겨 발생하며 운동신경의 기능이 손상됨에 따라 후술할 증상들이 보여지게 된다. 발생 빈도는 6,000~24,000 출생아 중 1명이고 보인자의 빈도도 1/40-50로 보고되고 있다. SMN-1유전자가 제 기능을 못하므로 보조 역할을 하는 SMN-2유전자가 얼마나 있어 그 기능을 대신할 수 있느냐에 따라 총 네 가지 유형으로 나뉜다.[1]
2. 유형
2.1. 제1형 척수성 근위축증
여러 하위유형 가운데에서도 가장 유명한 것은 제1형(SMA type 1)으로 베르드니히 호프만병(Werdnig-Hoffman disease)으로 불리는 심각한 질병이다. 제1형 척수성 근위축증을 앓는 환자들은 5번 염색체 한 쌍 각각에 SMN-2 유전자를 오직 하나씩만 갖고 있으며, 발병하는 척수성 근위축증의 절반 이상이 제1형으로 분류된다. 이 하위유형은 특히 거의 아이가 태어나자 마자 관련증상이 보여지게 되는데, 그 때문에 약물의 개입이 따르지 않으면 외부의 도움없이 혼자 꼿꼿히 허리를 펴고 앉을 수 없다. 그 구체적인 증상은 다음과 같다.- 근긴장 저하(hypotonia) - 아이가 잘 움직이지 못하고 전체적으로 축 늘어져(flaccid) 보이게 된다.
- 수유(feeding)에 어려움이 발생한다.
- 호흡을 담당하는 근육의 저하로 인해 급성호흡부전이 발생해 사망에 이를수 있다.
- 특히 손가락이나 혀(tongue)에서 다발수축(fasciculation)이 보여지게 된다.
- 심부건반사(DTR)의 결핍이 보여진다.
제1형 가운데 특히 심각한 유형을 제0형(SMA type 0)이라고 따로 명명하기도 하는 데 이 경우에는 태어난 지 수주만에 사망하게 된다. 반면 상대적으로 증상이 경미한 경우 호흡보조장치의 도움으로 오래 생존하기도 하나, 약물 치료 없이는 대부분 만 2세 이전에 사망한다.
2.2. 제2형 척수성 근위축증
제2형(SMA type 2) 혹은 중도(intermediate)척수성 근위축증은 드물게는 드보비츠 병(Dubowitz disease)이라고도 불리며 7개월에서 18개월 사이에 발병한다. SMN-2 유전자를 최소 3개 이상 갖고 있는 경우에 발병하며 중증도는 1형에 비해서는 낮은 편이나 약물 치료없이는 결코 혼자 서거나 걷는 단계에 도달하지 못한다. 횡경막으로 호흡하며 대부분 유아기에 사망하나, 진행이 느린 경우 청소년기나 일부 성인기까지 생존하는 경우도 있다. 연하에 어려움을 겪는 경우도 있으며, 대부분 상지의 기능도 상실되어 있다.2.3. 제3형 및 제4형 척수성 근위축증
제3형 척수성 근위축증(SMA type 3)과 제 4형 척수성 근위축증(SMA type 4)는 쿠겔 베르크 벨란더 증후군(Kugelberg Welander syndrome), 성인기 척수성 근위축증(adult-onset SMA) 이라고도 불린다.제3형의 경우 18개월 이후에 발병하며 수명은 평균보다는 짧으나 대부분 약물치료 없이도 성인기까지 무난히 생존한다. 구체적인 증상은 다음과 같다.
- 호흡기 장애
- 팔다리의 힘이 없음 (손은 정상 기능)
- 심부건 반사가 없거나 감소함
- 팔다리나 혀의 근육이 씰룩거림
성인기에 들어서 근력의 약화로 휠체어에 의지하거나 스스로 식사등이 불가능해지는 경우도 있으나. 대체적으로 외부의 도움이 있다면 일상생활은 가능하며, 휠체어에 의지하지만 사회생활에 대한 욕구도 높은편이다.
반면 제4형의 경우엔 대개 30대 인근에 발병하기 때문에 성인기에 스스로 걸을 수 있다. 제3형과 제4형의 경우 대체로 SMN-2 유전자를 4개에서 8개까지 보유하고 있으며. 덕분에 온전히 기능하는 전장(full length) SMN 단백질이 생성된다. 제3형의 경우 성인기 이전에 보행능력을 잃는 사례가 많으나 대부분 수명은 장년기 이상이며, 호흡기 관련 증상 및 척추측만이 있으나 개인별로 그 차이가 크다. (일부는 성인기까지 완만히 진행되다 이후 빠르게 진행되어 신체능력이 2형에 가깝게 악화된 경우도 있다.)
제4형 역시 신체 말단 부위부터 점점 약화하는 근육 때문에 말년에는 휠체어의 보조가 필요한 경우가 많으나 수명에는 영향을 미치지 않으며 보행 능력의 상실 외의 다른 증상은 매우 드물다. 구체적인 증상은 다음과 같다.
- 걷는 모습이 이상함
- 달리기나 계단 오르기 혹은 의자에서 일어서기 어려움
- 손가락에 약간의 떨림
3. 진단 및 치료
진단은 유전자검사(molecular genetic)을 통해 SMN을 확인해 내리게 되며, 그 외 근전도검사(EMG) 및 근육 생검(biopsy)을 시행하기도 한다.치료제로는 진단 후 첫 해에 6번을 맞은 뒤 이듬해부터 3회씩 평생 투여해야하는 뉴시너센 혹은 누시네르센(Nusinersen)이라 불리는 고가의 주사제(브랜드명 스핀라자)가 유일했었다. 최근에는 단 한번의 주사로 해당 유전병을 완치하는 기적의 치료제 졸겐스마(Zolgensma)가 미국 FDA, 일본 후생노동성 및 한국 식약처에서 승인되었다.
그 동안 사용했던 스핀라자의 경우 치료 효과는 놀라운 수준으로 6개월 미만 신생아에서 발병하는 제1형의 경우 대부분 만 2세가 되기 전에 사망하는 것이 보통이었으나 이 약을 투여한 경우 환아들이 몸도 가누지 못했어야 마땅할 시점에 스스로 앉거나 일어서는 것은 물론 걷기까지 하는 등, 개인차는 있지만 예외없이 상당한 호전을 보인다.
스핀라자는 표적 RNA와 결합해 유전자발현을 조절하도록 디자인된 단쇄 합성 뉴클레오티드로, 안티센스 핵산의약품의 일종이다. 앞서 언급한 것처럼 척수성 근위축증은 SMN-1 유전자의 돌연변이로 생존운동신경원(Survival Motor Neuron, SMN) 단백질이 감소함에 따라 발병하므로, 제 기능을 못하는 SMN-1유전자 대신 SMN-2 유전자에 결합하여 SMN 단백질의 생산량을 증가시킴으로써 문제를 해결하는 기전이다.
스핀라자는 1형보다는 비교적 덜 치명적인 다른 하위 유형의 환자들에게도 투여할 수 있으며 투여하는 동안에는 병의 진행을 사실상 멈춘다고 볼 수 있다. 심지어 임상실험에 따르면 스핀라자로 치료받은 제2형 및 제3형 환자들은 3년에 걸친 지속적인 운동기능의 향상을 보이기 까지했는데[2], 치료받기 전 증세가 얼마나 심각했는지 여부와 관계없이 증세 호전을 보였다는 점에서 더욱 의의가 크다. 그러나 척수성 근위축증이 동반하는 일부 신체증상은 환자에게 상당한 수준의 비가역적인 장애를 입히기도 하며, 이미 중증의 장애를 입었다면 스핀라자로도 이를 되돌리기란 힘들다. 따라서 척수성 근위축증으로 진단 받은 경우 가급적 빨리 스핀라자를 투여해야한다.
처음 출시될 당시 스핀라자는 미국 기준 1회 주입비가 약 1억 5000만원(12만5000달러)로 그 가격이 어마어마해 일반 가정에서 부담할 법한 수준은 아니었다. 그것도 첫 해 투여에 그치지 않고 평생 매년 3회씩 추가로 투여해야 한다는 것을 고려하면 사실상 보통의 가정에서 스핀라자 투약비를 마련한다는 것은 불가능했다고 볼 수 있다. 그러나 2019년 4월 8일자로 보험급여 적용이 시작되어 환자 부담금은 수백만원선으로 줄어들었다. 그런데 보험급여가 적용(36개월 이하 영아 시기에 발병 시 적용됨)되어 크게 줄어든 환자부담금이 주사 1회당 900만원이다. 진짜 살벌할 정도로 비싸다. 예를 들어 태어난 첫해에 진단을 받아 스핀라자 투여를 시작할 경우 첫해에는 6회 투여하므로 5400만원, 이후 매해 3회 투여하므로 매년 2700만원이 소요된다. 만약 80년을 산다고 하면 5400+2700×80=22억 1,400만원이다.[3]
다행히도 최근 영아(24개월 이하)에게 1회 투여하는 것만으로 병을 완치하는 것을 목표로 하는 약제가 개발되었다. 스위스계 제약회사 노바티스가 개발한 단 1회 투약으로 척수성 근위축증을 완치 가능한 졸겐스마(Zolgensma) 가 바로 그것이다. 210만 달러(25억)에 달하는 어마어마한 약값 또한 논란이 되었으나 제약사는 기존의 스핀라자 치료제를 평생 사용하는 비용에 비해 50%밖에 되지 않는다는 입장이다. 약물 사용 이외의 치료로는 지지요법을 통해 환자의 호흡을 돕거나 증상을 완화시키는 방법이 있으나 이것만으로는 병의 진행을 효과적으로 막지는 못한다. 졸겐스마는 한국에 2020년 1월 허가 신청을 했는데, 심평원 측에서 약값을 대체 얼마로 잡아야할지 고심한 바 있다.
2020년 11월 리스디플람(risdiplam)이라는 세 번째 치료제가 승인 받았다. 상표명은 에브리스디. 경구 투여형으로, 매일 3회 복용하는 것으로 치료가 예정되어 있다. 현재 이 세 가지 치료법을 병행할 경우의 효능에 대해서는 알려진 바 없다.
식약처가 2021년 5월 28일, 한국노바티스의 졸겐스마에 대한 허가 신청을 심사 결과 승인했다. 이에 따라 한국에서도 졸겐스마를 통한 치료의 길이 열렸다. 일본에서는 공보험 적용 후 가격이 1회에 1억 6700만엔(약 18억 9천만원)이다. 만약 급여가 적용된다면, 산정특례제도에 따라 희귀병 환자는 본인부담금의 10%만 내므로 실질 지불금액은 2억원 정도일 가능성이 크지만 건강보험상 '본인부담금상한제'가 적용되기 때문에 실제 지불액은 연평균 보험료 분위와 요양병원 입원일수에 따라 최소 83만원에서 최대 598만원이 될 것으로 보인다.
결국 2022년 7월 20일부터 대한민국에서는 졸겐스마주에 건강보험이 적용되어 단돈 598만원의 저렴한 본인부담금으로 수십억원에 달하는 졸겐스마를 투약받을 수 있게 되었다! 같은해 8월 16일 생후 24개월의 소아 환자에게 서울대학교병원에서 졸겐스마가 투여되면서 국내에서의 첫 실사용사례가 되었다.#
[1] http://sckma.or.kr/board/bbs/board.php?bo_table=info_disease&wr_id=277&sca=&sfl=wr_subject%7C%7Cwr_content&stx=%B1%D9%C0%A7%C3%E0%C1%F5&sop=and[2] https://www.spinraza.com/en_us/home/results/later-onset.html[3] 단, 보험급여가 적용되는경우 본인부담상한제 또한 적용되므로 아무리 부자라도 연 최대 일정금액만큼의 의료비만 부담하면 되기 때문에 실제로 부담하는 비용은 더 줄어든다. 본인부담상한제를 연 500만원이라고 가정하면 저 경우 500*80=4억원이다. 여기서 실손의료보험에 가입한 상태라면 실제 부담은 더 줄어든다.