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| TCR 보조 분자인 CD3 복합체의 ITAM (그림의 초록색 사각형)[1] |
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1. 개요
면역수용체 티로신 기반 활성 모티프(immunoreceptor tyrosine-based activation motif, ITAM)는 면역계의 세포들에 존재하는 다수의 신호 전달(signal transduction) 단백질, 또는 그 단백질과 복합체를 이루는 감마 사슬에서 발견되는 활성화 모티프이다. ITAM에 존재하는 티로신 잔기는 티로신 인산화효소(tyrosine kinase)의 기질로 작용하여 인산화되며, 인산화된 ITAM에 세포질 내 분자들이 결합하는 것이 림프구 신호전달 경로의 개시 신호 역할을 한다.2. 구조
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YXXL 또는 YXXI의 잘 보존된 아미노산 서열을 가진다. 여기서 Y는 티로신(tyrosine), L은 류신(leucine), I는 이소류신(isoleucine)이며, X는 정해지지 않은 임의의 아미노산이다. 일반적으로 두 개의 YXXL/I 서열 사이에 임의의 아미노산 6~8개로 이루어진 짧은 세포내 꼬리부분(cytoplasmic tail)이 끼어 있다. 따라서 하나의 ITAM을 아미노산 서열로 써보면 YXXL/IXXXXXX(XX)YXXL/I와 같다. 다시 말해 하나의 ITAM이 두 개의 티로신 잔기를 포함하며, 그래서 가장 위의 그림에서는 하나의 ITAM 모티프를 [Y Y]와 같이 표현한 것이다. ITAM과 그 서열이 유사한 덱틴-1(dectin-1)과 같은 어댑터 단백질들도 존재한다.
3. ITAM을 가지는 단백질과 그 기능
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| 다양한 수용체에서의 ITAM과 ITIM |
ITAM은 다양한 수용체나 수용체에 결합한 보조 분자들에 존재한다. ITAM의 티로신 잔기는 인산화되었을 때 세포질 내부의 신호 전달 분자들과 결합하여 활성화 신호를 전달하는 역할을 한다. 특히 대다수 면역계 신호전달 경로에서 티로신의 인산화는 개시 신호로서 작용하기 때문에, 티로신 인산화효소에 의해 ITAM의 티로신 잔기가 인산화되는 것 역시 SH2 도메인(Src homology 2 domain)이나 PHB 도메인(phosphotyrosine binding domain) 등의 결합을 유도하여, 림프구 활성화 초기 단계를 시작하도록 한다. 다음은 그 예시들이다.
- B 세포 수용체(BCR)의 세포내 꼬리 부분은 매우 짧기 때문에 BCR에 항원이 결합하여도 BCR만으로는 세포 내로 신호를 전달하기 힘들다. 따라서, BCR과 비공유 결합을 이루고 있는 Igα/Igβ 이종이량체(heterodimer)에 존재하는 ITAM을 이용한다. 이 이종이량체 분자는 보조 분자로서, 세포질 안의 꼬리 부분이 BCR보다 길며 그 꼬리 부분에 ITAM을 가지고 있다. 이 ITAM은 Src 티로신 인산화효소(Src tyrosine kinase)의 일종인 Lyn에 의해 인산화된다.
- T 세포 수용체(TCR) 역시 비슷한데, TCR 근처의 CD3 복합체에 존재하는 ITAM은 Src 티로신 인산화효소인 Lck에 의해 인산화된다.
- NK 세포의 세포막 수용체에도 ITAM이 존재한다.
- 많은 수의 활성화 Fc 수용체(FcR)에도 존재한다. CD64(FcγRI), CD16(FcγRIII), CD89(FcαR), FcεRI 등의 활성화 FcR들 근처에 있는 한 쌍의 γ 사슬에는 ITAM이 보존되어 있다. 반대로 억제 FcR인 CD32(FcγRIIB), CD22 등에는 면역수용체 티로신 기반 억제 모티프(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif, ITIM)가 존재하여 ITIM이 인산화되었을 때 억제 신호를 전달한다.