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1. 개요
세포호흡에서 ATP, NADH, FADH2 등을 생성하는 하나의 과정. 발견자의 이름을 따 크렙스 회로(Krebs cycle)[1]로 부르거나, 이 회로의 출발물질에서 딴 시트르산 회로(Citric acid cycle) 혹은 TCA(Tricarboxylic Acid)회로로 불린다. TCA 회로라는 이름은 시트르산이 3개의 카복실기를 가진 데에서 유래하였으며, 3개의 카복실기가 1개의 카복실기를 내주고 2개의 카복실기가 되었다가, 다시 1개의 카복실기를 얻어 3개의 카복실기가 되는 과정이 회로의 한 바퀴이다.회로 자체가 양방항성 회로(Amphibolic)이다. 즉 이화작용(Catabolism)과 동화작용(Anabolism)이 동시에 가능하다. 전구체(Precursors)들은 거의 모두 생합성(Biosynthesis)에 이용된다.
우리 몸에서 합성되는 아미노산, 핵산염기들과 중간물질 중 하나인 옥살로아세트산(oxaloacetate)은 포도당을 생성하기 위한 전구체로써 쓰인다(포도당 신생합성(gluconeogenesis)에서 전구체로 쓰인다).
회로 내에서 산화, 환원 반응을 통해 에너지(ATP 등)와 후에 벌어질 전자전달계(Electron Transport Chain, ETC)를 위한 환원력(NADH+H+, FADH2)를 제공한다.
이 회로가 일어나는 장소는 주로 미토콘드리아의 기질[2]이며 여기서 생성된 환원력은 바로 전자전달계로 전달, 환원되어 가며 전자가 이동하면서 생기는 위치에너지로 양성자를 막간공간 쪽으로 넘기고[3], 종국에는 최종 전자수용체가 전자를 받아서 산화되며 양성자가 ATP 합성 효소를 통해 기질 쪽으로 넘어오게 되고, 그 힘으로 인해 ATP 합성이 이루어진다.
즉, 이 과정을 통해서 진핵생물은 자신이 살아가는 데 필요한 에너지를 만들 재료와, 생물의 생존과 성장에 필요한 재료의 대부분을 생산한다.TCA 회로 자체적으로도 소량의 ATP를 생성하고, 해당과정과 발효를 통해 에너지를 얻는 경우도 있기 때문에 전부를 생산하는 것은 아니다.
2. 과정
아세틸기를 가진 효소가 회로 속으로 들어가 6탄당과 5탄당 4탄당을 거치면서 환원력과 고에너지의 전자를 내놓는다.2.1. 피루브산 산화 과정(해당과정)
중앙 이미지는 해당과정 1단계,아래쪽 이미지는 해당과정 2단계이다.
이 과정은 준비단계로써 TCA회로의 과정 안에 속해 있지 않다.
피루브산은 보통 해당과정(Glycolysis)에 의해 2개씩 만들어진다. 그런데 피루브산의 분자량은 상당히 커서 TCA회로가 일어나는 미토콘드리아 안으로 들어가기 어렵다. 그래서 생물은 진화를 거쳐 특수한 단백질 복합체를 통해[4] 미토콘드리아 막을 뚫고 피루브산이 기질로 들어갈 수 있도록 하였다.
"일단 피루브산이 들어갔으니 그냥 회로 안에 넣고 돌리면 되지 않나?" 라고 생각한 사람들도 있겠지만, 피루브산은 자체적으로 고에너지 분자이기도 하고 그냥 반응에 들어갔다간 큰일나기 때문에[5] 에너지를 약간 낮추고 반응에 적합하게 분자구조를 바꾸기 위함이다.
피루브산이 미토콘드리아 기질에 들어가면 피루브산 탈수소효소 복합체[6]에 의해 산화되어 아세틸 CoA를 만든다.
피루브산 + CoA + NAD+ → 아세틸-CoA + NADH + CO2 + H+
이 과정에는 위에서 말한 피루브산 탈수소효소 복합체가 필요한데 분자량이 400만에서 1천만 KD에 달하는 큰 단백질 복합체이며 E1, E2, E3 라고 불리는 3가지 효소와 이것에 관여하는 보조인자 6가지[7]가 있다.[8]
1. 탈 카르복시화(Decarboxylation)
3가지 효소 중 E1(피루브산 탈수소효소)가 촉매해서 피루브산과 티아민 파이로인산(TPP,thiamine pyrophosphate)의 탄소 음이온과 결합, 히드록시 에틸 TPP를 생성하고 이산화탄소를 생성한다. 여기서 생기는 히드록시 에틸 TPP는 nucleophilic한 아세틸기와 화학적으로 동일하다.
피루브산 + E1-TPP (Vit-B1의 조효소형태)의 탄소음이온(carbanion)→히드록시메틸-TPP-E1
2. 산화(Oxydation)
TPP에 결합된 히드록시에틸기가 산화되어 아세틸기를 생성한다. 이는 바로 리포아미드로 전달되고[9] TPP는 1번 과정의 상태로 돌아가고 리포아미드는 아세틸리포아미드가 된다. 이 반응도 E1효소가 촉매한다
히드록시메틸-TPP-E1 + lipoamide-E2→E1-TPP + acetyllipoamide-E2
3. 아세틸 CoA의 형성
E2[10]에 의해 아세틸기를 아세틸리포아미드에서 제거하고 디히드로리포아미드(Dihydrolipoamide)가 된다. 그리고 옆에 같이 있던 조효소 A(coenzyme A, CoA) 에 붙혀주고 아세틸 CoA로 만든다.
Acetyllipoamide + Coenzyme A (CoA)→Acetyl CoA + dihydrolipoamide-E2
4. 물질 재생
3번 과정에서 혼자있던 디히드로리포아미드는 다시 리포아미드로 만들어줘야 나중에 다시 쓸 수 있기 때문에 이번에는 E3[11]에 의해 탈수소화되어 리포아미드가 되고 FAD+은 수소2개가 붙어 FADH2가 된다. 이는 또 NAD+에 붙혀주고 NADH와 수소이온 한 분자를 만든다.
Dihydrolipoamide + FAD-E3→lipoamide-E2 + FADH2-E3
FADH2-E3 + NAD+→FAD-E3 + NADH
2.2. TCA 회로 과정
| 아세틸 CoA(2) 옥살아세트산(4) | → | 시트르산(6) | → | a 케토글루타르산(5) | → | 석신산(4) | → | 푸마르산(4) | → | 말산(4) | → | 옥살아세트산(4) |
모든 과정에는 효소가 촉매한다. 반응에서 촉매작용으로써 효소가 관여하지 않는 것이 거의 없다고 보면 된다.
이 과정의 중점은 회로 속에 포함된 2개의 탄소 분자를 어떻게 다시 빼내느냐이다. 그런데 이 탄소끼리의 결합은 다량의 에너지를 함유한 결합이라서 그냥 결합을 분해해 내보내기에는 비효율적이었기 때문에 이 에너지를 효율적으로 사용할 수 있도록 진화한 것이다.
2.2.1. 첫 번째 과정
옥살아세트산(oxaloacetic acid)과 아세틸 - CoA의 축합반응을 시트르산 합성효소(Citrate synthase[12])가 촉매하여 6탄당인 시트르산을 만든다. 이는 열역학적으로 봤을 때 에너지를 많이 방출(exothermic)하는 반응[13]이다.중간 물질로 시트릴 CoA(Citryl - CoA)를 만드는데, 이는 아세틸 CoA에서 유래된 황화에스테르(thioester) 결합을 가지고 있다.
앞서 서술하였듯이 고에너지를 함유한 결합이다. 이 에너지 때문에 축합반응을 하게 되고 결국에는 조효소를 빼내어 시트르산을 만든다.[14]
시트르산은 위 아래가 대칭적으로 보이지만 이후의 반응에서는 항상 옥살아세트산 유래의 카르복실기가 떨어져 나온다. 이는 아코니타아제와의 결합부위와 3점에서 접할 때 방향성에 문제가 있기 때문이다. 따라서 시트르산을 Prochiral 하다고 한다.[15]
이후에 회로를 진행하는 데에 시트르산은 부적합한 분자 구조를 가지고 있다[16]. 그래서 분자 구조를 바꾸는데 이 과정은 아코니타아제(Aconitase)[17][18]에 의해 촉매된다.
저 그림에서 보면 물이 들어갔다 나오는 과정을 통해 수소와 수산화 이온의 자리가 바뀜을 알 수 있다.
시스 아코니트산(Cis - Aconitate)은 다시 아코니타아제에 의해 물과 같이 반응, 이소시트르산(isocirate)을 만든다.
이소시트르산은 탈카르복실화와 산화과정을 통해 5탄당인 알파 케토 글루타르산(α-ketoglutaric acid)이 된다. 이는 이소시트르산 탈수소효소[19]가 촉매한다.
NAD는 산화되어 강한 위치에너지를 가진 NADH를 만들고 옥살로숙신산(oxalosuccinate)이 되는데 이는 상당히 불안정한 화합물로서 이산화 탄소를 내놓고 알파-케토글루타르산이 된다[20]. 이 알파케토글루타르산은 다시 산화적 탈카르복실화 반응에 의해 4탄당인 숙시닐 CoA(succinyl-CoA)가 된다.
해당 반응은 효소인 알파케토글루타르산 탈수소효소 복합체[21]에 의해서 진행되는데 피루브산도 알파 케토산이기 때문에 이 복합체는 피루브산 탈수소 효소 복합체와 구조적으로 상당히 유사하다.[22]
반응이 진행되면서 NAD와 조효소 A가 들어가고 숙시닐 CoA를 만들면서 이산화탄소 하나랑 NADH를 내보낸다.
이로써 회로에 유입되었던 2개의 탄소가 모두 사용되었다.
하술할 내용은 다시 4탄당인 옥살로아세트산을 재생하기 위한 반응이며, 재생하면서 환원제인 NADH와 에너지인 ATP 한 분자를 만든다.
2.2.2. 두 번째 과정
숙시닐 CoA가 분해되어 숙신산[23]이 만들어지는데, 이는 에너지를 방출하는 반응(exothermic reaction)이다[24]. 이 반응을 통해 GDP가 GTP로 만들어진다.[25]
숙신산은 숙신산 탈수소효소[26][27][28]의 촉매로 수소 2분자를 내놓고 푸마르산(fumarate)이 된다. 이때 분해된 수소를 받는 물질은 FAD이다.[29]
그리고 푸마르산은 푸마르산 수화효소[31]에 의해 수화되어 말산(malate)을 만들고 말산은 탈수소효소에 의해 다시 옥살아세트산이 된다.
이 반응은 회로의 진행 과정 중 유일하게 흡열 반응이다. 열역학적으로 보았을 때 자연적으로 일어나는 반응이 아니라는 것이다. 따라서 이 반응을 진행하기 위해서는 에너지가 필요하다. 첫 번째 반응에서 옥살로아세트산의 축합반응에서 나온 에너지가 이 반응에서 사용된다.
옥살로아세트산과 아세틸 CoA의 축합반응에서 나온 에너지로 이 말산의 탈수소 반응을 진행시킨다.
이로써 TCA회로 한 바퀴가 완성되었다.
3. 조절
회로는 조절되어야 한다. 그렇지 않으면 마구잡이로 회로가 회전할 것이고 쓸모없는 에너지와 환원력을 생산하여 낭비될 것이다. 생물은 낭비되는 반응을 지향하지 않는 쪽으로 진화하여 효율 면에서 이득을 보게 되었다.회로는 전체적으로 ADP와 NAD+의 농도에 의해서 억제된다.[32] 조절점에는 세 번의 시점[33]이 있는데 이는 각각
1. 피루브산이 아세틸 CoA를 만들 때[34] 피루브산 탈수소효소가 이 반응을 촉매하는데 이를 조절하는 조절 기작은 다른 자리 입체성 조절(Allostearic control)과 공유결합성 변형(인산화와 탈인산화)이다. PDK[35]에 의해 인산화되면 이 효소는 불활성화 된다. 이 불활성화를 촉진하는 인자는 ATP와 NADH, 아세틸 CoA 등이다.[36] [37]
2. 이소시트르산에서 알파케토글루타르산으로 변화할 때 이소시트르산 탈수소효소는 ATP와 NADH에 의해 저해되며 ADP에 의해 촉진된다.[38]
3. 알파케토글루타르산이 숙시닐 CoA로 변화할 때 알파케토글루타르산 탈수소효소는 ATP와 NADH에 의해 저해된다.[39]
이중에서 첫 번째로 피루브산이 아세틸 CoA로 넘어갈 때가 가장 중요한데 이는 아세틸 CoA가 TCA회로의 전체적인 재료이기 때문이다. 아세틸 CoA가 없다면 회로 자체가 돌아가지 않는다.
3.1. 회로 이외에 대해
TCA 회로는 양방항성 경로이다. 몇 개의 과정을 제외하고 전부 가역반응이기 때문에 효소의 도움으로 반대로 돌아갈 수도 있다. 또한 다른 회로의 전구물질로써 쓰일 수 있다.[40] 만약 회로의 구성 물질이 다른 생합성에 쓰이느라고 부족하게 된다거나 하면 보충회로로써 부족해진 물질을 보충하는 경우도 있다.[41]그리고 피루브산이 포도당에 의해서만 만들어지는 것이 아니다. 지질이나 단백질[42]이 분해되어 회로 내부의 중간물질로 만들어지고 회로 내부로 들어가 회로의 반응을 진행할 수도 있다.
이 회로 초반에 아세틸 CoA와 결합하는 옥살아세트산은 TCA 회로의 중개에만 쓰이는 것이 아닌, 포도당 신생합성, 각종 아미노산 합성 등 매우 다양하게 쓰이므로, 따로 공급이 이뤄져야 한다. 옥살아세트산은 피루브산을 통해 공급될 수 있다.
이 회로의 효소들이 고장나면 암세포 생장에 기여될 수도 있는데 예를 들자면 숙신산 탈수소효소나 푸마르산 탈수소효소 등이 모두 돌연변이가 되어 기능을 못 한다거나 하면 숙신산 혹은 푸마르산의 축적을 통해 HIF-1[43]이라는 전사인자의 분해가 안 되어서 암세포의 성장이 촉진될 수 있다. [44] 따라서 암세포의 발달은 단순한 성장인자 단백질이나 세포분열주기 조절 단백질의 돌연변이뿐만 아니라 이런 단순한 대사경로의 효소의 돌연변이로도 기여될 수 있다.
4. 미토콘드리아의 ATP 생산과정
산화적 인산화는 미토콘드리아 내부 매트릭스(matrix)에서 이루어지는 TCA회로에서 산출되는 전자 공여체인 [math(rm NADH)]와 [math(rm FADH₂)]들로 부터 미토콘드리아의 내막(Inner membrane) 및 외막(outer membrane)사이의 막간공간(inter-membrane space)에서 수소이온 농도 구배를 형성한 뒤, 이를 에너지원으로 이용해 기질(매트릭스,matrix)내로 쏟아져 들어오는 수소(H)가 ATP합성효소에 의해 ADP에 인산을 붙여 ATP를 만드는 미토콘드리아의 ATP 생산과정을 궁극적으로 보여준다.5. 고등학교 과정 중
생명과학Ⅱ에 포함되어 있다.참고서나 교과서에는 '시트르산 - 알파케토글루타르산 - 석신산 - (푸마르산) - 말산 - 옥살아세트산' 로 이루어진 그림이 수록되어 있다. 책에 따라 푸마르산이 생략된 책도 많다.
2009년 개정 교육과정까지의 문제에서 활용될 때는 산소의 유무에 따른 동작여부, 반응 과정에서의 생성 물질의 위치(NADH, FADH2) 및 계수비, 물질의 생성 과정(예 - ATP 는 기질 수준 인산화로 생성된다) 등이 언급되었다. 열에 일곱은 전자 운반체인 NADH와 FADH2에 대해서 다루었다.
2015년 개정 교육과정에서는 '시트르산 - 5탄산 - 4탄산 - 4탄산 - 옥살아세트산'로 이루어진 그림이 수록되어있다.
[1] Hans Adolf Krebs(1900~1981), 독일계 영국인이며 그는 이 업적을 인정받아 1953년 노벨상을 수상했다. 동명이인인 독일 국방군 대장 한스 크렙스와는 연관이 없다. 하필 그 시대에 미들네임이 아돌프다.[2] 원핵세포의 경우에는 세포질에서 일어난다.[3] 양성자 기울기를 무시하면서 펌프질하기 때문에 에너지가 필요하다.[4] PMF(Proton Motif Force), 양성자 동력이라는 힘이 필요하다.[5] 몸에서 일어나는 반응 자체가 효소에 의해 조절되는데 만약 효소의 의한 조절이 없어지면 몸이 더 이상 버티질 못하고 무너질 것이다.[6] Pyruvate Dehydrogenase Complex[7] CoA, NAD+, FAD+, TPP, 리포아미드(리포산), 마그네슘[8] 3종류의 효소들이 구조적으로 통합하여 하나의 complex를 만든후 길고 융통성있는 lipoamide의 arm을 이용하여 복잡한 반응들을 협동적으로 촉매할 수 있다. 이처럼 두 가지 이상의 효소들이 하나의 complex를 이루어 (일반적으로 비공유결합들에 의해 이루어짐) 근접해있으면 전체반응의 속도도 높일 수 있고 부반응들 (side reactions)을 최소화할 수 있다.[9] 리포아미드는 disulfide bond를 가지고 있기 때문에 히드록시에틸기로부터 전자를 받아 thiol이 된다.[10] 디히드로리포일 아세틸기 전달효소(Dihydrolipoyl transacetylase)[11] 디히드로리포일 탈수소효소[12] 합성효소는 synthase와 synthetase가 있는데 synthetase는 ATP를 이용하고 synthase는 그렇지 않다는 차이가 있다.[13] 즉 엔탈피 [math(ΔH_φ)]가 음수이다.[14] 이것은 ‘순차적이고 질서있는 반응속도론적 (sequential, ordered bi-bi kinetics)’ 반응이다. 즉, OAA가 먼저 효소의 active site에 결합하면 효소단백질의 structural change가 생기고 그 결과 두 번째 기질인 acetyl CoA가 결합할 결합부위가 생긴다 (induced fit). 이렇게 됨으로써 쓸데없이 미리 acetyl CoA가 먼저 붙음으로써 야기될 수 있는 acetyl CoA의 가수분해 부반응을 방지할 수 있다.[15] 이 때문에 레닌저와 스트라이어 생화학의 TCA챕터에서 Act-CoA가 붙는 부위와 3번 탄소 카르복실기의 위치가 반전되어 있다.[16] β-decarboixylation을 사용하기 때문이다.[17] Aconitase는 4개의 철원자가 heme이 아닌 무기황 (inorganic sulfide)과 효소의 cysteine의 S에 연결되어있는 iron-sulfur protein (철-황 단백질 또는 비헴성 철 단백질=non-heme iron protein)의 일종이다.[18] 이 효소는 stereospecificity (입체특이성)가 있어 시트르산의 dehydration 반응 시 proR arm, proS arm중의 어느 한쪽 arm에있는 proR, proS hydrogen중에서 어느 한쪽의 hydrogen을 정확히 구별하여 뽑아내고, 뒤이어 일어나는 H와 OH를 집어넣는 rehydration시에도 re, si face를 정확하게 구별하여 trans로 집어넣음으로써 반드시 (2R,3S)-isocitrate만을 생성한다.[19] isocitrate dehydrogenase[20] 유기화학에도 배우게 되는 β-decarboixylation이 일어날 수 있기 때문이다. carbonyl oxygen이 OH의 H를 capture하면서 CO2가 떨어져 나가고 enol이 형성된 후 곧바로 tautomerization에 의해서 keto form으로 돌아가면서 CO2가 떨어진다[21] α-ketoglutarate dehydrogenase Complex[22] 피루브산 탈수소효소 복합체와 같이 3개의 효소와 6개의 조효소로 이루어져있다 (3개의 효소이름은 기질이 다르므로 다르지만 6개의 조효소는 동일하다).[23] succinate, 고등학교 과정에서는 석신산이라고도 한다. 조개류의 감칠맛을 내는 식품첨가물로도 쓰이는데 이때는 호박산이라 불린다.[24] thioester bond가 매우 고에너지 결합이기 대문에[25] TCA cycle에서 유일하게 기질수준의 인산화 (substrate-level phosphorylation)에 의해 ATP (GTP)가 생성되는 반응이다. GTP는 nucleoside diphosphate kinase에 의해 촉매되어 쉽게 ATP로 전환될 수 있다.[26] 이 효소만 미토콘드리아의 내막에 박혀있어 전자전달복합체 II의 일부이기도 하다. 다른 TCA cycle 효소들은 모두 미토콘드리아의 내부공간인 기질 (matrix)에 존재한다. 철-황 단백질이며 FAD를 조효소 (보결그룹)로 사용한다.[27] 여기서 나오는 FADH2는 즉각 전자전달복합체 II에 의해 바로 전자를 CoQ로 넘겨버린다.[28] 이 부분은 글리세롤 3-인산 왕복장치의 일부로 기능하기도 한다.[29] 이 반응은 NADH를 만들 수 있을 정도로 에너지를 많이 뿜어내지 못하기 때문에, 꿩 대신 닭으로 FADH2라도 뽑은 것이다.[30] 위키백과의 그림을 제외한 모든 그림은 http://blog.naver.com/dewdrop524/50011549348에서 가져온 것이다.[31] 이 효소 역시 입체특이적인 효소인데 L-malate가 생성되도록 stereospecific하게 촉매한다.[32] 효소는 억제가 조금 더 우선적으로 적용된다.[33] 자세히 보면 세 반응 모두 비가역반응이라는 걸 알 수 있다. 비가역반응을 조절하면 전체 반응을 정지시킬 수 있기 때문에 비가역반응을 통해 전체 과정을 통제하는 것은 많은 생화학 반응에서 찾아볼 수 있다.[34] 피루브산이 아세틸 CoA가 되는 반응은 자유에너지가 매우 큰 음의 값을 가지기 때문에 역반응이 일어나기 어렵다. 이 때문에 동물에서는 지질으로부터 탄수화물(주로 포도당)을 합성할 수 없다. 설명이 조금 부족한데 지질은 항상 탄소 2개짜리 물질로 분해된다. 동물에서 포도당을 만들기 위해서는 최소 탄소 3개짜리 물질인 pyruvate가 필요하다. 하지만 고등생물은 탄소 2개짜리 물질로부터 탄소 3개, 4개짜리 물질을 만들 수 있는 효소를 가지고 있지 않다. 따라서 지질로부터 포도당을 합성할 수 없다. 하지만 일부 세균은 glyoxylate cycle을 가지고 있어 acetyl CoA 2개에서 succinate를 만들 수 있고 연속적으로 oxaloacetate까지 만들 수 있어 포도당을 만들 수 있다.[35] Pyruvate Dehydrogenase Kinase[36] 세포 내 에너지 상태가 높고 물질대사 생합성 전구체가 풍부하면 이 회로가 억제되는 식이다.[37] 운동이나 인슐린 등에 의해 조절될 수도 있는데 이것은 Pyruvate Dehydrogenase Phosphatase에 의해 탈인산화가 촉진되면서 활성화될 수 있다. 이 효소가 결핍된 사람들은 항상 피루브산 탈수소효소가 불활성인 상태이기 때문에 피루브산에서 생성된 젖산 축적이 과잉되어 젖산 산혈증으로 중추신경계의 기능부진이 일어날 수 있다.[38] 다른 자리 입체성 효소(Allosteric enzyme)[39] 많은 세균들에게서는 옥살아세트산이 시트르산이 되는 과정도 조절하는 것이 발견되었는데 주로 ATP에 의해 저해되며 이때 ATP는 시트르산 합성효소의 해리상수(Km)를 높이는 방향으로 저해한다.[40] 예를 들자면 옥살아세트산은 포도당합성의 전구물질로 쓰일 수도 있다. 혹은 reductive amination과 oxidative deamination을 통해 carbonyl group과 amine group은 reversible하게 변할 수 있는데 따라서 pyruvate는 alanine과 같고 oxaloacetate는 aspartate, α-ketoglutarate는 glutamate와 같다.[41] 상술한 대로 옥살아세트산이 다른 생합성 경로에 참여하게 되어서 부족하게 되면 피루브산 카복실화효소에 의해 ATP를 이용하여 피루브산에 CO2 한분자가 더해져 옥살아세트산이 생성된다. 아니면 글리옥실산 회로를 통해서 옥살아세트산을 생성하기도 한다.[42] 특히 알라닌과 피루브산은 생체 내에서 사실상 같은 물질로 취급된다. 알파-케토글루타르산을 통한 아미노기 이동 반응을 통해 알라닌의 아미노기를 케톤기로 바꾸면 그냥 피루브산이다.[43] 이것은 대부분의 해당과정 효소들과 포도당을 운반하는 운반체, 즉 GLUT1과 GLUT3의 발현을 촉진한다. 그리고 이것은 혈관 내피 성장인자와 같은 신호분자들의 발현을 증가시킴으로써 새로운 종양의 성장을 자극하기도 한다.[44] 숙신산이나 푸마르산은 이 HIF-1을 하이드록실화 시키는 proline hyroxylase 2의 경쟁억제물이다. HIF-1이 하이드록실화 되지 않으면 HIF-1이 분해되지 않고 안정화 될 수 있다.